Production Isotopes à SUBATECH: Expertise Unique en Europe

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Arronax_CyclotronLa production d’isotopes, élément de base de la recherche médicale

La recherche médicale en oncologie et/ou en imagerie médicale, nécessite dans sa marche en avant de nouvelles solutions techniques. La pierre de base de ces développements est toujours un isotope, identifié pour ses propriétés de durée de vie et de rayonnement. Le choix des isotopes d’intérêt est conjointement porté par les communautés médicale et physique.

Si la connaissance fondamentale de ces isotopes en requiert de faibles quantités, il n’en va pas de même dès que l’on s’intéresse à leur application dans le cadre de l’imagerie ou de la thérapie.

Le Cyclotron Arronax a été défini selon ce besoin de production de quantités d’isotopes compatibles avec la réalisation d’études cliniques, c’est-à-dire la production régulière de quantités d’isotopes pouvant atteindre plusieurs Curies, ayant un niveau de pureté défini, selon des méthodes respectant les « Good Manufacturing Practices » en vigueur dans la Radiopharmacie.

Pourquoi de nouveaux isotopes ? l’exemple du Strontium 82

L’imagerie de la perfusion myocardique par Tomographie par émission de positons (TEP) permet de mesurer le flux sanguin myocardique et la réserve coronaire. Une réserve coronaire subnormale est symptomatique de l’insuffisance coronaire, maladie responsable de 30-50 % de décès par cardiopathie en Europe. Pour cela le Rb-82, analogue du K, a été identifié comme un traceur apportant des améliorations aux examens actuellement effectués avec du thallium-201 ou du technétium-99m.

La sélection du processus d’obtention des isotopes

Le Rb-82 est un émetteur de positron adéquat pour un examen TEP. Sa courte durée de vie permet une réinjection rapide (dizaine de mn) ce qui réduit la durée globale de l’examen. Toutefois cette durée de vie n’est pas compatible avec une phase de transport entre le lieu de production et le lieu d’examen. Une solution guidée par la physique est d’utiliser la décroissance du Sr-82 afin de fournir le Rb-82 à la demande sur le lieu d’utilisation. Le strontium-82 (82Sr) qui a une demie vie d’environ 25 jours décroît en rubidium-82 (82Rb ; 1.273 min). C’est le principe du générateur.

Un générateur est une colonne de résine sur laquelle on fixe le Sr82. Quand on a besoin du Rb82, on vient éluer la colonne en passant une solution de NaCl afin d’entrainer le Rb-82 produit par la décroissance du Sr82. Un générateur peut être utilisé durant 1 mois afin de fournir à la demande du Rb-82, et répond donc aux contraintes temporelles de la production à l’examen radiologique.

Contraintes de production dans le cas du Sr-82

Dès lors que l’on souhaite produire un radio isotope en grande quantité (quelques dizaines de GBq), il est essentiel du point de vue de l’ingénierie de participer au choix de la solution retenue. La production de fortes activités implique un apport d’énergie important. Et la puissance résultante dépend elle aussi de la durée de vie de l’isotope produit. En clair un faisceau peu puissant (peu intense) ne pourra produire qu’une quantité limitée de radionucléides du fait de la disparition continue d’une partie d’entre eux au fil du temps.

A Arronax, si on considère l’intensité de faisceau maximale, 350µA de protons à 70 MeV, on serait en mesure de produire de l’ordre de 4,6 GBq/heure de Sr82. Dans ces conditions, il faut 45h d’irradiation pour obtenir 200 GBq. Toutefois ceci impose de dissiper environ 25kW dans quelques cm^3, ce qui représente une réelle difficulté technologique. Dans la pratique des valeurs de dépôt de l’ordre de la dizaine de W/mm^3 sont atteintes sur des durées de l’ordre de la centaine d’heures.

Les champs d’actions de l’IN2P3

Le rôle de l’IN2P3 dans ce cadre est d’une part, de répondre aux demandes de la recherche médicale sur le choix de l’isotope et de sa voie de production, en se basant sur son expertise en sciences physique, mais aussi de fournir l’expertise en conception mécanique et thermique de systèmes à forte charge thermique. Ces compétences spécifiques sont initialement issues de programmes précédents de l’IN2P3 tels que MEGAPIE et ont évoluées par la suite jusqu’ à permettre le traitement de puissances spécifiques de l’ordre de 15W/mm^3.

Les problématiques adressées dans ce cadre concernent la conception des cibles de production des isotopes, mais aussi l’infrastructure de ces cibles.

Le processus de production nécessite de fabriquer une cible compatible avec le système automatisé de transport (navettes) qui sert d’interface entre la ligne faisceau, le circuit de refroidissement, et les enceintes blindées. La cible sera extraite de la navette dans une enceinte blindée, puis ouverte afin d’extraire le matériau irradié. Suivent les opérations d’extraction de l’isotope, et la préparation du radio pharmaceutique toujours en enceinte blindée.

Ces opérations impliquent, des activités radiologiques de l’ordre de la dizaine de Curies, et donc un niveau d’exigence élevé en particulier relatif à la sécurité des opérateurs de ces productions. De la fabrication de la cible, à l’extraction du produit les défis sont nombreux pour l’équipe projet.

Si l’on s’intéresse à l’aspect matériau irradié, une cible doit être produite à partir d’un matériau de base, sous sa forme naturelle, ou sous une forme chimique plus adaptée aux contraintes d’ingénierie. Par exemple le Sr-82 peut être produit à partir de rubidium métallique conduisant à une ciblerie de métal liquide car son point de fusion est de 39° et la charge thermique de l’ordre de 10W/mm^3. Une autre solution est d’utiliser un chlorure de Rubidium qui est, lui, un sel à point de fusion d’environ 700°C, ce qui autorise une cible restant en phase solide, si la charge thermique et le refroidissement le permettent.

Le cyclotron Arronax dispose d’un circuit de refroidissement des cibles qui permet un débit d’eau d’environ 1kg/s à une pression de 15bars. L’interfaçage entre la cible et ce circuit de refroidissement requiert une attention toute particulière car la charge thermique impose de garantir de très hauts niveaux de transferts thermiques sous peine de détruire la cible en quelques fractions de seconde. Ici l’apport des codes de CFD et de mécanique est indispensable.

Il n’est pas possible de reproduire la charge thermique du faisceau, par conséquent seule la modélisation thermomécanique peut donner un niveau de confiance suffisant dans la conception des cibles d’irradiation. De la même manière la définition du contrôle faisceau est contrainte par la thermo-mécanique de la cible. Un faisceau trop ‘piqué’ détruirait à coup sûr la cible, conduisant au mieux à une contamination du circuit de refroidissement, au pire à l’indisponibilité d’une salle d’irradiation.

 Ingénierie des cibles et de leurs navettes de transport

La conception de telles cibles nécessite de maîtriser la modélisation physique, thermique et mécanique d’éléments soumis à de très fortes irradiations et par conséquent à d’intenses chargements thermo mécaniques. Subatech travaille depuis de nombreuses années sur des projets impliquant des faisceaux parmi les plus intenses du monde (sources de neutrons par exemple), et a acquis un savoir-faire dans la conception et la réalisation de tels équipements.

Une expertise corolaire aux irradiations concerne le traitement post irradiation des cibles. Si les aspects de tenue mécanique ne sont plus prépondérants une fois la cible arrivée dans les enceintes blindées. D’autres difficultés techniques émergent au travers de la gestion de l’exposition du personnel aux fortes activités. En particulier, le niveau de radiation dans l’enceinte blindée où l’on traite les cibles est assez élevé pour avoir un impact significatif sur la durée de vie des matériaux utilisés. La conception de tout dispositif en enceinte blindée doit donc intégrer une part importante de maintenabilité et de fiabilité.

Etat de l’art à Arronax

Aujourd’hui, la production de Sr-82 auprès d’Arronax est faite à partir de Rubidium métallique encapsulé dans un container en acier inoxydable.

D’autres isotopes sont produits de manière routinière à ARRONAX comme le cuivre-64 et le scandium-44 pour l’imagerie médicale et l’astate-211 pour des applications thérapeutiques.

D’autres développements sont en cours, visant à optimiser les productions de façon à libérer plus de temps faisceau pour les activités de recherche fondamentales en physique, radiochimie et radiobiologie

Contact: Arnaud CADIOU (SUBATECH)

 

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